重磅：Cellectis公布通用CAR-T最新技术突破，敲除GM-CSF或可制造更加安全有效的细胞产品丨医麦猛爆料

2019年2月26日/医麦客 eMedClub/--Cellectis作为一家处于临床阶段的专注于开发基于基因编辑的同种异体CAR-T细胞(UCART)免疫疗法的公司，最近其在生物化学杂志上发表了一项研究，确定由CAR-T细胞产生的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）是导致细胞因子释放综合征（CRS）的关键因子。

图片来源：Wikipedia

基于这一研究发现，Cellectis公司开发设计了TALEN介导的GM-CSF敲除CAR-T细胞，发现CAR-T细胞中GMCSF的失活抑制单核细胞分泌促炎细胞因子，同时CAR-T细胞抗肿瘤活性没有衰弱。

Cellectis产品（图片来源：Baystreet.ca ）

对此Cellectis创新项目负责人Mohit Sachdeva博士表示：“我们的这一工程策略规避了CAR-T细胞治疗可能带来的副作用，制造了更安全而且同样有效的UCART，以改善患者在治疗期间的生活质量。”

Cellectis创新团队负责人Julien Valton博士补充道，“目前，tocilizumab或糖皮质激素治疗被认为是CRS的标准治疗方法。然而，这些治疗会增加患者的药物负担，同时增加费用并延长治疗时间。为了解决这些临床问题，我们研究了CRS发生的分子机制，并基于研究结果开发了可以预防而不是治疗CRS的CAR-T细胞候选产品。我们希望这种方法能够绕过CRS症状治疗，并提高癌症患者CAR-T细胞治疗的整体安全性。”

CRS——如鲠在喉

现如今，CAR-T在血液肿瘤乃至某些实体瘤上的成功以及不俗表现大家早已知晓。随着两款CAR-T细胞药物的获批上市，这一领域已然热到发烫，迅速成为了生物医药领域的重点方向，但关于CAR-T疗法的毒性作用也一直如鲠在喉。

CAR-T疗法“具有潜在的治愈性”，但CRS作为一种常见的、不可预测且可能致命的并发症，必然限制了这一疗法的发展。CRS即免疫刺激分子产生激增，可能会导致危险的高热、低血压以及可能致命的呼吸困难。目前，虽然已有药物能够控制CRS，但这一并发症仍然是CAR-T疗法成为标准医疗疗法的障碍。

对此，有较多的研究机构以及研究者投身其中，已经有部分研究成果，它们对CAR-T疗法的发展具有较大的指导意义。医麦客也关注着这些发展与发现，以下是相关推荐阅读：

对于此次GM-CSF的相关研究，Cellectis并不是个特例。无独有偶，梅奥医学中心研究者及其合作者也有类似的思路：既然单核细胞和巨噬细胞导致CAR-T细胞治疗后CRS和神经毒性的发生发展，那么抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是否能改善与CAR-T细胞治疗相关的毒性。

在他们的正式研究中，体外和体内试验中使用GM-CSF抑制剂lenzilumab都没有影响CAR-T19 的功能。接受患者来源的T细胞异种移植并使用lenzilumab，CAR-T19细胞增殖增强，而且白血病控制更持久。

在异种移植模型中GM-CSF抑制增强了体内

CAR-T细胞抗肿瘤活性

在CRS和神经炎症（NI）原发性急性淋巴细胞白血病（ALL）异种移植模型中，抑制GM-CSF使中枢神经系统中髓样T细胞浸润减少，同时大大减少了NI、预防了CRS的发生。

最后，他们搬出CRISPR/Cas9，产生GM-CSF 缺失的CAR-T19细胞，试图探究GM-CSFk/o的CAR-T19细胞的功能。结果是与CAR-T19细胞相比，GM-CSFk/o的CAR-T19细胞保证了正常功能，而且在体内增强了抗肿瘤效应提高了整体存活率。

如此，他们证实了GM-CSF抑制，可能可消除CRS和NI同时增强CAR-T细胞功能。这一研究成果发表于Blood ，题为GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts。

而关于其CAR-T19细胞治疗联合lenzilumab的临床2期研究正在计划当中。

Cellectis——通用CAR-T的又一领航者

Cellectis拥有19年的基因编辑经验。公司专有的同种异体技术，可以将来源于健康供体的T细胞经TALEN®基因编辑技术改造；而不需要依据患者个体情况进行相应修饰来实现工程化。这种免疫细胞价比高，可以治疗任何符合条件的癌症患者。

更重要的是，对于没有足够T细胞进行自体CAR-T疗法的患者，Cellectis可以提供现货的UCART细胞。Cellectis的TALEN®基因编辑技术和开创性的电转系统PulseAgile为开发安全有效的下一代免疫疗法奠定了基础。

UCART制造流程（图片来源：cellectis.com）

Cellectis研发管线（图片来源：cellectis.com）

2018年6月，Cellectis宣布，美国FDA已批准其通用型CAR-T疗法UCART22的新药临床试验申请(IND)，用于复发性或难治性CD22阳性B细胞急性淋巴细胞白血病(CD22+ B-ALL)成人患者的治疗。

该疗法是Cellectis开发的第三款同种异体CAR-T细胞疗法，与UCART123和UCART19一样，同样采用TALEN基因编辑技术关闭导致人体排异反应的基因，但靶向抗原是CD22。

2018年4月， Cellectis宣布，在公开募股中已获得1.64亿美元的资金，将用于推进其“通用型”CAR-T疗法项目。

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从容驾驭CAR-T这匹疗效惊人、副作用吓人的烈马，是众多研究机构和制药公司的目标。对CRS中涉及的细胞因子机制的更好理解，将使得更有效地治疗疾病的新药的开发成为可能，以期更多的癌症患者能够从这项疗法中获益。

参考出处：

https://www.businesswire.com/news/home/20190225006073/en/Cellectis-Publishes-Methods-Improve-Safety-CAR-T-Cell

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